6月4日，《Science》雜誌發佈重大新聞：阿茲海默症發病機制領域的奠基性研究涉嫌圖像操縱。調查發佈後經歷了 2 年的唇槍舌戰，論文通訊作者終於承認論文包含篡改的圖像，同意撤稿。
這一篇被引用近 2500 次的《Nature》期刊論文要被撤稿了，這也將成為有史以來被引用次數最多的撤稿論文。
根據 Retraction Watch 的資料，該研究已被引用近 2500 次，而目前撤稿前被引最高的紀錄，僅為 1656 次——也就是說，一旦正式撤稿，這篇文章將強勢碾壓、榮登榜首，將成為有史以來被引用次數最多的撤稿論文。
超高引用量，意味著巨大的學術影響。這篇誕生於 2006 年的奠基性文章撤稿， 18 年來的大量研究，豈不都跑偏了？
論文通訊作者、明尼蘇達大學神經科學家 Karen Ashe 教授承認這篇於2006年發表於《Nature》期刊的具有里程碑意義的阿茲海默症研究論文存在圖像篡改等學術不端問題，但《Nature》拒絕發表自己的論文更正請求，因此只能撤回這篇論文。
Karen Ashe 教授表示，直到兩年前引起注意前，我並不知道這篇論文中有任何圖像篡改問題，但現在很明確論文中的一些資料確實被篡改了，作為論文通訊作者，我負有最終責任。
雖然承認論文中存在學術不端行為，但她堅稱：這些操作並沒有改變實驗結論，我仍然相信Aβ*56可能在阿茲海默症中發揮重要作用，靶向清除它可能會帶來顯著的臨床益處。
但據《Science》報導，論文第一作者 Sylvain Lesné 不同意撤稿，目前他仍是明尼蘇達大學教授。
領域開山論文，作者功成名就
2023 年 7 月 22 日，《Science》雜誌發佈一篇調查報告，直指一項與阿茲海默症發病機制有關的重要研究涉嫌學術不端 。
消息一出，學界瞬間引起討論——要知道，這項研究在阿茲海默症領域類澱粉蛋白方向，是早期的重要研究，是早期認定其為阿茲海默症「病因」的重要依據。
阿茲海默症的病因，一度眾說紛紜。上世紀 80 年代，諸多假說都有自己的擁躉，「β類澱粉蛋白」一直最受關注。
圖／關於阿茲海默症的病因有諸多假說，其中「β類澱粉蛋白」一直最受關注。freepik by rawpixel.com
1906 年，德國病理學家 Alois Alzheimer 在一名已故認知症患者的大腦中，發現大量斑塊和其他蛋白質沉澱物。1984 年，Glenner 等人完成了這些蛋白的分離和測序工作，並將其命名為 β類澱粉蛋白（Aβ）。
科學家們據此把 β類澱粉蛋白和阿茲海默症關聯起來，並迫不及待開始開發藥物。但數以百計靶向臨床療法前僕後繼，幾乎沒有讓人們看到一絲希望。「β類澱粉蛋白假說」便開始受到質疑——直到 2006 年，一篇文章橫空出世。
2006年3月16日，Karen Ashe 實驗室（Sylvain Lesné為第一作者）在《Nature》期刊發表了題為：A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory（大腦中一種特定的β-類澱粉蛋白聚集物會損害記憶力）的研究論文。
長期以來，科學界一直認為類澱粉蛋白（Aβ）與阿茲海默症有關。而該論文指出，一種叫做Aβ*56的類澱粉蛋白（Aβ）可能導致阿茲海默症，論文顯示，Aβ*56存在於經過基因工程改造後出現阿茲海默症疾病的小鼠體內，並且隨著它們的認知能力下降而增加。
論文第一作者 Sylvain Lesné 也隨著這篇論文的發表一戰成名。論文通訊作者是明尼蘇達大學知名神經科學家 Karen Ashe，至今很受歡迎的阿茲海默症模型鼠就是她建立的，能夠大量產生人類 Aβ，還能表現出類似認知症的症狀。
這篇論文發現了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，當人們將 Aβ*56 分離出來、注射給幼鼠，它們回憶簡單的、學過的資訊的能力，就發生斷崖式的下降。
這一發現無疑是一劑強心針——《Nature》社論把 Aβ*56 稱作阿茲海默症的「頭號嫌疑人」；Ashe 也在個人網站上表示 Aβ*56 是「在阿茲海默症研究領域，在腦組織中發現的第一種被證明會導致記憶障礙的物質」。
在論文發表後不到 2 周，通訊作者就獲得了久負盛名的神經科學波坦金獎。一作也一路升遷，成為了明尼蘇達大學神經科學研究生項目的領導者。
巧合的是，那年正是阿茲海默症被發現的 100 周年，一切都像是被安排好的一樣。
圖／阿茲海默症新藥研發的死亡之谷，是否和開山之作的造假有關？僅為情境配圖，取自Shutterstock
引用達 2500 次，將刷新被引最高的撤稿論文紀錄
命運般的巧合，奠基性的研究，Aβ*56 很有明星相，但並非所有人都對此深信不疑。
美國肯塔基大學阿爾茲海默病專家Donna Wilcock認為，這種 Aβ 寡聚體十分不穩定，純化出 Aβ*56 十分困難。不少實驗室也嘗試在人體中尋找 Aβ*56，但大都失敗了。
在後續研究中，許多科學家開始爭論Aβ*56是否可以像這篇《Nature》論文中描述的那樣可靠地檢測和純化，甚至開始懷疑Aβ*56是否真的存在。
「β類澱粉蛋白假說」的主要支持者，哈佛大學的 Dennis Selkoe 教授也同樣折戟：並沒有在人體中找到過 Aβ*56。
反復的失敗讓一些科學家盯上了這篇《Nature》論文，和作者發表的其他研究結果。美國範德堡大學的神經學家 Matthew Schrag 經歷數月調查竟發現，包括這篇《Nature》文章在內，涉及 Aβ*56 的論文中都存在可能有問題的圖像，數量高達 10 篇！
當 Schrag 把這批證據遞交給了期刊和 NIH，《Science》隨即邀請了影像分析的專業人員和頂尖的研究人員一起審查。6 個月後《Science》宣佈：在 Lesné 以往發表論文中，有 70 多張圖片都可能存在問題。
而最主要的這篇《Nature》論文，迄今為止被引次數已達 2500 次——目前撤稿前被引最高的紀錄，僅為 1656 次。
儘管論文是否存在造假仍需要明尼蘇達大學和有關部門審查，但作者的學術信譽，顯然已經崩塌。
新藥「死亡之谷」，是否有它的責任？
《Science》報告指出，美國國立衛生研究院（NIH）對涉及類澱粉蛋白的項目花費約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣），約占阿茲海默症項目總資金的一半。
諾貝爾獎得主、美國史丹佛大學神經科學家 Thomas Südhof 表示：「因為研究者把它作為自己實驗的起點，這一造假風波最直接、最明顯的後果，是浪費了 NIH 的資金、帶偏了該領域的研究思路。」
2021 年 6 月 7 日，美國 FDA 加速批准了首款新藥，但FDA 的外部專家顧問委員會壓倒性反對批准該藥上市，讓人質疑的、從未使用過的「替代終點」，就是「中樞神經系統 Aβ 負擔減少」。
當時 FDA 諮詢委員會成員在 NEJM 撰文稱，「並沒有提供實質性證據能表明 β-類澱粉蛋白降低意味著臨床獲益」。即便去年 6 月 FDA 終於「完全批准」了一款療法，但評審小組仍補充，獲批之後「需要更多研究來驗證臨床意義」。
目前，美國聯邦醫療保險將阿茲海默症新藥的醫保覆蓋限制在院內臨床試驗。研發也艱難異常，美國製藥行業協會統計的 20 年研發成功率僅 2.7%，許多人稱之為「死亡之谷」。
那麼，這死亡之谷，是否和開山之作的造假有關？
《Science》在報導中指出，雖然造假已經證實，一些人認為論文有假結論就應該推翻，但另一些人則認為，類澱粉蛋白作為病因，這個結論還是真的。
世界都毀滅了還剩通訊作者的嘴，Ashe 也是這麼為自己「舌戰群儒」的。
她說：「圖片操縱並沒有改變實驗的結論。」
「我在最近發表在 iScience（Cell 子刊） 上的一篇論文就再次證實 2006 年論文的發現，我仍然相信 Aβ*56 可能在阿茲海默症中的作用，靶向去除它能帶來臨床益處。」
她在發給《Science》的一封電子郵件中表示：同意撤稿是因為《Nature》拒絕發表她對 2006 年論文的更正要求，撤稿成了「我們唯一的選擇」，「我們都認同保持科學記錄的完整性，但表達方式不同。」
雖然這篇論文僅涉及 β類澱粉蛋白斑塊中的一種，但由於是最早的一批重要成果，18 年來，它究竟影響了多少人相信和投入 β 類澱粉蛋白斑塊研究，堆積成山的失敗裡有它多大的責任，可能永遠不得而知。
但至少，學界確實為這場爭端投入了太多成本，這是不爭的事實。
就像專職調查學術不端的專家 Elisabeth M Bik 說的：「有影像操作結果就是不可靠的。儘管 20 年後能重複和重現實驗，對於領域而言是好事，但這並不能消除對 2006 年論文中資料的擔憂。」
至今，論文第一作者 Lesné 沒給出任何回應，仍然是明尼蘇達大學的教授，還依舊享受著 NIH 的資助。
另一邊，發表了 Lesné 可疑論文的期刊，還在苦苦等待調查結論。《Science》報導提到明尼蘇達大學很快就會公佈更多資訊。
阿茲海默症領域是否會迎來更大的震盪，這篇論文的撤稿，遠非終局。
參考資料：
1.Researchers plan to retract landmark Alzheimer’s paper containing doctored images
Senior author acknowledges manipulated figures in study tying a form of amyloid protein to memory impairment
Science BY CHARLES PILLER 4 JUN 2024 3:10 PM ET
2.《科學》一篇報導掀起「阿茲海默症藥物」研究波瀾，一文看懂事件始末
涉嫌造假論文重創16年「阿茲海默症藥物」發展？
健康遠見 / 大腦 伊佳奇 2022-07-27
（本文作者為認知症整合照護專家，長照、認知症政策研究者）
