美國製藥大廠禮來公司（Eli Lilly and Company）的阿茲海默症實驗性藥物Donanemab於美東時間2024年6月10日美國聯邦食品暨藥物管理局（FDA）全體外周及中樞神經系統藥物諮詢委員會（PCNS）專家以11比0票數獲得通過，認為Donanemab對於具有輕度認知障礙和輕度的阿茲海默症患者是有效且獲益大於風險。這是繼FDA去年批准美國藥廠百健（Biogen）與日本藥廠衛采（Eisai）合作推出的Leqembi之後，對全世界早期阿茲海默症患者是一重大訊息，但這兩款新藥均有其值得注意的副作用。
阿茲海默症是老年人中最常見的神經退行性疾病，而類澱粉蛋白沉積是患者大腦的標誌性特徵。靶向類澱粉蛋白是阿茲海默症新藥開發的重要方向之一。Donanemab與名為N3pG的類澱粉蛋白亞型特異性結合，通過靶向這一亞型，Donanemab能夠特異性地與大腦中的類澱粉斑塊相結合，從而促進類澱粉斑塊的清除。
美國聯邦食品暨藥物管理局（FDA）全體外周及中樞神經系統藥物諮詢委員會專家，在經歷8個小時的討論後，就以下兩個問題進行了投票：
1）現有證據是否能夠證明Donanemab對參與臨床試驗的具有輕度認知障礙和輕度的阿茲海默症（AD）患者有效？
2）對於參與臨床試驗的具有輕度認知障礙和輕度的阿茲海默症患者，Donanemab的獲益是否大於風險？
意料之中，兩項投票最終都以 11：0 的支持結果落定，即認為Donanemab對於具有輕度認知障礙和輕度的阿茲海默症患者來講有效且獲益大於風險。
多方面消息分析，不難得出一個結論，禮來的Donanemab在美國上市，指日可待。
臨床試驗回顧
此次，FDA關於Donanemab的討論主要基於其III期Trailblazer-Alz 2研究（AACI）。這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入組1736 名患有早期症狀性阿茲海默症（輕度認知障礙／輕度阿茲海默症）且基於正子斷層造影（ Positron Emission Tomography, PET ）檢測確認伴有類澱粉蛋白和低／中或高 Tau水準病理的受試者。
研究中，試驗組每四周一次（Q4W）靜脈注射Donanemab ，持續72周。且受試者一經PET檢測確定其類澱粉斑塊水準達到規定標準，則立即停止給藥，以盲態方式轉換為接受安慰劑。
結果顯示，在低／中等tau組患者在接受Donanemab治療後，阿茲海默症評級量表（iADRS）與臨床認知症評級-框架總和（CDR-SB）指標達35%與36%，顯著改善。所有類澱粉蛋白檢測結果陽性的早期阿茲海默症患者在接受Donanemab治療後，iADRS與CDR-SB指標達22%與29%。其中，在輕度認知障礙患者中，Donanemab治療導致其iADRS指標改善達60%，CDR-SB指標改善達46%。
另外，禮來還另有一項補充試驗，對無／極低Tau水準患者進行了研究（AACI Addendum）。結果顯示，針對無／極低Tau水準患者，Donanemab仍顯示了一定的清除類澱粉斑塊的效果。
結合其III期Trailblazer-Alz 2研究結果，禮來認為：Donanemab在低、中、高 tau水準的阿茲海默症患者均顯示出了一定程度的有效性。結合真實世界阿茲海默症患者的臨床治療，如果真有一款藥能夠覆蓋全人群，且用藥前不需要檢測tau蛋白水準，則是對當下臨床困境的極大改善。
此外，根據禮來披露資訊，目前另有一項III期Trailblazer-Alz 3研究正在進行中，將研究Donanemab針對更早期的、阿茲海默症風險人群（存在類澱粉斑塊和異常Tau 蛋白，但認知測試正常）的預防效果。
（延伸閱讀：衰退速度減緩35%，禮來阿茲海默症3期試驗顯著延緩認知和功能衰退）
圖／美國FDA專家諮詢委員會顧問認為，禮來Donanemab可能需要附帶黑框警告，在其外包裝上指出其腦水腫及腦出血風險。freepik by DC Studio
仍有憂患
雖已經專家諮詢委員會初步肯定，但禮來的Donanemab在最終收到FDA的批准之前仍有不少不確定之處。
1）安全性問題：上市但附帶黑框警告？
有FDA專家諮詢委員會顧問認為Donanemab可能需要附帶黑框警告，在其外包裝上指出其腦水腫（ARIA-E）及腦出血（ARIA-H）風險。
從試驗資料可看出，相比於安慰劑組，試驗組的ARIA發生率明顯偏高。其中ARIA-E發生率為24%（安慰劑組僅為2%），ARIA-H發生率為18%（安慰劑組僅為7%）。
且在試驗過程中觀察到嚴重的ARIA，並有相關致死案例。
2）臨床可實施性：如何及時停藥？
在介紹試驗設計時有提到，當受試者經PET檢測確定出現類澱粉斑塊水準符合要求的減少後，將立即停止給藥。這將給臨床醫生帶去不容忽視的挑戰：應該在什麼時候重新對患者進行正子斷層造影PET掃描？
臨床中，正子斷層造影PET掃描價格並不低，並存在檢測結果假陽性的情況。對於不同病程的患者，Tau蛋白水準降低至合格標準的時間很難統一，這還沒有考慮個體差異。
此外，在試驗設計中，禮來並未納入無/極低Tau水準患者這一點，受到了專家諮詢委員會的特別關注。雖然禮來已經針對無/極低Tau水準患者開展了額外的補充試驗，但試驗本身為開放標籤、且單臂。由於缺乏直接的對照組，很難直接評估Donanemab對這類患者的治療效果。
並且，試驗缺乏對少數極具代表性人群的資料研究。比如，關於非裔美國人和西班牙裔等代表性不足的群體，以及唐氏症患者和常染色體顯性阿茲海默症患者。
3） Donanemab or Lecanemab？
受消息面影響，禮來市值再創新高，目前已達到8221億美元，距離其因替爾泊肽 MASH III期（禮來旗下藥物替爾泊肽tirzepatide，獲准在中國用於治療成人2型糖尿病）資料出爐後市值突破8000億美元也不過才五天時間。
在難以避免的「腦出血」及「腦水腫」的安全風險下，推動禮來Donanemab拿到獲批積極信號的原因之一，在於其「創新性」。
Donanemab並非首個靶向β-類澱粉蛋白（Aβ）的阿茲海默症治療藥物。早在2021年，百健的Aducanumab被FDA加速批准上市，但後因有效性及安全性相關問題停產。
2023年1月，基於早期研究的積極成果，由衛采／百健共同開發的侖卡奈單抗（Lecanemab，商品名：Leqembi）獲FDA加速批准上市，打破了阿茲海默症領域長達十幾年的沉寂。2024年1月9日，這款藥樂意保也已在中國獲批上市。
Donanemab 和侖卡奈單抗是潛在競爭對手，兩種藥同屬於Aβ假說流派。
Aβ假說是目前阿茲海默症領域的主流理論，認為阿茲海默症的形成過程為：類澱粉前體蛋白（APP）經酶異常切割形成Aβ，Aβ過量產生或清除不足，則聚集形成寡聚體，寡聚體進一步發展為原纖維，且最終形成澱粉樣斑塊。整個過程中的產物具有一定毒性，影響神經細胞正常功能，最終致使阿茲海默症形成。
Donanemab 和侖卡奈單抗都是通過干擾上述過程，以達到治療阿茲海默症的目的，但作用機制存在一定差異。其中，Donanemab主要是通過清除已經形成的類澱粉斑塊，而侖卡奈單抗則聚焦於可溶性寡聚體及原纖維的形成。
也正是因為Donanemab選擇直接清除與神經元糾纏在一起的類澱粉斑塊，致使其在使用中面臨更高的腦水腫及腦出血風險。
作用機制是兩款藥的本質區別，決定了Donanemab在疾病治療及試驗設計上的「創新性」。
此外，相比於侖卡奈單抗每兩週一次的用藥頻率，Donanemab的用藥間隔有所延長，可實現每四周給藥一次，患者依從性的改善也是其一大優勢。
不過這一點優勢或許並不會維持太久。根據最新消息，FDA已經接受了衛采提交的每月一次的侖卡奈單抗維持劑量的補充申請，PDUFA日期定為2025年1月25日（大概7個月後）。
（延伸閱讀：繼百健「Aduhelm」後，美FDA再認定2款阿茲海默症新藥！）
結語
Biospace報導，據Jefferies分析師報告：從長遠來看，Donanemab獲批後，對禮來和Biogen都是有利的。因為這將促使更多醫療中心更大力度去宣導增加投資，來建設基礎設施、分配更多資源，同時也會推動對患者教育。
參考資料：
1. FDA advisors back Lilly’s Alzheimer’s drug, setting stage for approval after delay
Ryan Cross Senior Science Correspondent June 10, 2024 04:07 PM EDT
2. Lilly's donanemab sails through FDA meeting with 2 unanimous votes in favor
Fierce Biotech By Annalee Armstrong Jun 10, 2024 5:11pm
3. Five questions on the future of Lilly’s Alzheimer’s drug, from Dunn’s legacy to ARIA.
Retrieved May 7, 2024 from
4. FDA advisors recommend Eli Lilly’s Alzheimer’s drug donanemab, paving way for approval
CNBC PUBLISHED MON, JUN 10 20243:56 PM EDTUPDATED 37 MIN AGO Annika Kim Constantino @ANNIKAKIMC
5. FDA advisers endorse Eli Lilly’s early-stage Alzheimer’s drug donanemab
By Jen Christensen, CNN Updated 10:53 PM EDT, Mon June 10, 2024
（本文作者為認知症整合照護專家，長照、認知症政策研究者）
