根據國際失智症協會2019年的報告，全球大約有超過5千萬名失智者，預估到2050年將增加到1億5千2百萬人。在台灣，粗估65歲以上老人中，有失智症者為300,842人，佔7.64%，也就是說65歲以上的老人約每13人即有1位失智者，而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者。失智症中又以阿茲海默症為最主要的類型，2020年美國已有近 600 萬人患有阿茲海默病，而且這個數字將會持續增加。
因此，醫學界期望開發出阿茲海默症的治療藥物，也一直在如火如荼的進行中，開發方向大致可以區分為二，第1是找尋全新的藥物，第2是從現有的藥物中找尋（老藥新用）。截至目前為止，已有六個新藥獲得美國FDA的批准，詳見註1。
然而，由於上述六種藥物非但無法治癒阿茲海默症，甚至，連讓疾病的進展喊停都不能（只能減緩），因此，《華爾街日報》形容阿茲海默症是「美國最大未獲滿足的醫療需求」。於此同時，在老藥新用方面，似乎近期有了些進展，由於2022 年 4 月 11 日美國科學家雜誌，醫藥版記者曼賈雷斯先生（Alejandra Manjarrez）撰寫了一篇專文，報導了維他命B3（維生素B3，又稱菸鹼酸）在治療阿茲海默症上的可能性，因此筆者也特別為文和讀者新知分享。
流行病學研究發現，維他命B3的攝入量與總體認知能力下降風險降低間存在關聯性
首先，在過去的 20 年中，流行病學研究發現了維他命B3的攝入量與總體認知能力下降風險降低間存在著關聯性。例如在1993年至2002年間，美國疾病控制與預防中心的研究員莫里斯博士（M. Morris）針對芝加哥老年人所進行的一項研究顯示（神經學-神經外科學-精神醫學雜誌，2004 75（8）1093-1099），每人每日B3的攝入量與阿茲海默症的發展呈負相關，同時也與認知能力下降呈負相關。另外，印地安納大學卡和教授（Ka He）發表的一項研究也同樣發現（美國臨床營養學雜誌，2017 106（4）1032-1040），青年時期B3的膳食攝入量與日後更好的認知功能之間存在著正向關係。
圖／生酮飲食是將碳水化合物的攝入量降到5%以下，結果身體為了維持運作能量，開始燃燒脂肪，於是血液中酮體（Ketone body）大幅增加，謂之生酮。僅為情境配圖，取自Shutterstock
生酮飲食為什麼會對阿茲海默症患者有所幫助？
當然，上述的證據仍嫌薄弱，但之所以會引起印第安納大學醫學院穆蒂尼奧博士後研究員（Miguel Moutinho）對此議題的注意，還包括了另外一個證據，那就是生酮飲食為什麼會對阿茲海默症的患者有所幫助呢？雖然在表面上，維他命B3和生酮飲食看似是兩個不同的東西，但實質上，會不會是同一件事情呢？
眾所皆知，生酮飲食是將碳水化合物的攝入量降到5%以下，結果身體為了維持運作能量，開始燃燒脂肪，於是血液中酮體（Ketone body）大幅增加，謂之生酮，而科學家已知酮體會和腦袋中的羥基羧酸受體2（hydroxy-carboxylic acid receptor 2，HCAR2）結合，產生對阿茲海默症患者的正面效果，而維他命B3恰恰也對這個受體具有高度的親和力，難到只是巧合而已嗎？
穆蒂尼奧博士根據這兩個證據，想要回答：補充維它命B3真的對阿茲海默症患者有用嗎？他們首先發現HCAR2受體的數目與腦中的微膠細胞註2特別相關，例如當微膠細胞耗盡時，HCAR2的數目顯著下降，可是當微膠細胞足夠時，HCAR2的數目就會恢復。此外，澱粉樣蛋白斑塊附近的微膠細胞上面，其HCAR2受體數目也會增加。因此，穆蒂尼奧博士推斷，在大腦中，HCAR2受體主要分布在微膠細胞上面，同時，當腦袋有澱粉樣蛋白斑塊時（阿茲海默症患者），HCAR2受體就會反應性的往上增加。
圖／僅為情境配圖，取自Shutterstock
微膠細胞和神經細胞共同居住在大腦內，但它們不是神經細胞，而是免疫細胞，它們會不斷監測周圍的環境，以便保護神經細胞免受傷害，合理猜測，微膠細胞對澱粉樣蛋白斑塊的適當吞噬作用（清除斑塊），可以保護神經細胞免於死亡。接著，穆蒂尼奧博士測試了：若每天服用 FDA 批准的維它命B3口服製劑（Niaspan）註3，連續30天後，能否改變小鼠模型中阿茲海默症的進展。
結果發現，與沒有服用維它命B3的對照組小鼠相比，補充維它命B3的小鼠表現出記憶改善、減少斑塊形成和減少神經元損失等三大好處。另外，如果在缺乏HCAR2受體的小鼠中進行實驗，補充維它命B3就變得毫無效果。顯然，在患有阿茲海默症的小鼠腦中，如果微膠細胞功能正常，其上面的HCAR2受體數目就會增加，而補充進去的維它命B3必須和HCAR2受體結合後，才會促使微膠細胞去吞噬澱粉樣蛋白斑塊。
目前科學界對於阿茲海默症的可能致病假說有三
目前科學界對於阿茲海默症的可能致病假說有三：澱粉樣斑塊假說、tau蛋白假說和神經炎症假說。雖然維它命B3對清除澱粉樣蛋白斑塊有益，但科學家卻害怕在人類腦中，會惡化tau蛋白引起的神經死亡（另一個阿茲海默症的特徵）。雖然在小鼠實驗中，並沒有看到使用維他命B3後，會造成微膠細胞釋放出大量的發炎物質，進而惡化tau蛋白病理特徵。但仍必須在提出臨床試驗計畫之前，詳細了解補充B3對 tau 蛋白的影響情形，也就是考慮當大量B3進入腦中後，所可能產生的副作用。
加拿大阿爾伯塔省頂尖的公立研究型大學——卡爾加里大學（University of Calgary）神經免疫學家楊維教授（Wee Yong）就說道，科學家試圖找到去除澱粉樣蛋白斑塊的努力，已經奮戰很久了，至今仍然沒有太多的突破。而補充維他命B3對阿茲海默病的影響，最終仍需要在人類身上進行確認，而他認為臨床試驗的時機已經成熟。2020年，楊教授團隊也證明，補充B3，可以增強微膠細胞的吞噬活性，同時這種保護作用也是藉由 HCAR2 受體所介導的。楊教授目前正在進行一項針對膠質母細胞瘤患者的維他命B3治療臨床試驗。
印第安納大學醫學院傑出阿茲海默症研究教授蘭德雷斯（Gary Landreth）最近已經提出了臨床試驗計畫的申請，這項為期兩年的臨床試驗，旨在評估B3補充劑是否會改變阿茲海默症病人的澱粉樣蛋白斑塊，同時驗證如何讓B3有效進入大腦並達到有效劑量的水平。他特別提到，目前對B3治療的常見副作用，如皮膚潮紅，已經相當了解，實驗室成員對於此臨床試驗的即將進行，都感到非常興奮，讀者們也同時可以寄予厚望。
圖／潘懷宗教授提供
補充資料
註1：FDA先後核准的六個新藥分別是（1）靜脈注射的Aduhelm （aducanumab；阿杜卡瑪單抗）、（2）口服藥ARICEPT（愛憶欣）、（3）Exelon 穿皮貼劑（憶思能；也有口服錠）、（4）口服藥Namenda （美金剛）、（5）納姆札里克Namzaric（美金剛緩釋劑＋愛憶欣）、（6）持續性藥效口服錠Reminyl（利憶靈）。未來，如無意外，尚有兩個單株抗體的新藥 Lecanemab與Donanemab即將申請上市，而這兩個藥和阿杜卡瑪單抗一樣都是針對輕症與初期患者，期望藉由清除腦部的澱粉樣蛋白斑塊，來減緩患者認知功能的退化。
註2：微膠細胞（Microglia Cell）又稱小膠質細胞，是腦和脊髓內神經膠質細胞的一種，約占腦細胞數量的10-15%。神經膠質細胞大致可分為寡突膠質細胞，星形膠質細胞，室管膜細胞和微膠細胞等四種。微膠細胞屬於巨噬細胞類群，是中樞神經系統中最主要的免疫屏障，它們能清除腦中的神經炎性斑、病原體以及損傷或死亡神經元的屍體，嚴密監控周圍的微小變化，能察覺出微小病變並及時做出反應，以防止微小病變成為重大疾病。
註3：NIASPAN（維生素B3緩釋劑）是一種處方藥，配合低膽固醇飲食和運動一起，有助於降低壞膽固醇（LDL），提高好膽固醇（HDL）和降低血液中的三酸甘油脂。有三種劑型：500毫克、750毫克和1000毫克。有胃潰瘍、肝臟或嚴重出血問題的人不應服用NIASPAN，在使用 NIASPAN治療之前和期間需要進行肝臟功能監測，如果出現無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或虛弱等嚴重副作用，請迅速就醫。在老年患者和患有糖尿病、腎臟或甲狀腺問題的患者中，這些副作用的風險可能更高，如果您有痛風病史、大量飲酒，或者您患有糖尿病並且血糖升高，請告訴您的醫生。 NIAPAN 最常見的副作用是潮紅（皮膚發熱、發紅、瘙癢和／或刺痛）。
（本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所兼任教授）
