國際知名學術期刊《科學》（Science）7月21日發表了題為《Blots on a field？》（田野上的污點？）揭露，2006 年發表在《自然》（Nature）雜誌上的極具影響力的論文幫助指導了美國聯邦政府數十億美元的阿茲海默症研究，這篇被引用2300多次的Nature論文，竟然涉嫌造假，這是否對阿茲海默症現行治療、藥物研發、病理機轉等是否有影響，可能是目前值得去思考的。
此一事件，研究人員在論文中，聲稱發現了一種此前未知的寡聚體，被命名為Aβ*56 （β類澱粉蛋白亞型） ，並認為它能在大鼠中導致認知症。自發表以來，它成為了本世紀被引用最多的阿茲海默症論文之一，並引爆了整個產業，引領無數課題組投身其中。
從那時起，美國國家衛生研究院（NIH）對「類澱粉蛋白、寡聚物和阿茲海默症」研究的支持，從零上升到2021年的2.87億美元。在本年度，美國國家衛生研究院在涉及類澱粉蛋白的項目上花費了約16億美元，約占阿茲海默症總資金的一半。
學術界早對Aβ*56產生了懷疑
事實上，學術界早對Aβ*56產生了懷疑。一些科學家指出這些寡聚體非常不穩定，很難被純化出來。很多實驗室嘗試尋找Aβ*56，也都無法重複這一發現。
「類澱粉蛋白假說」的主要宣導者、哈佛大學的Dennis Selkoe至少引用了這篇Nature論文13次；但在2008年的兩篇論文中，Selkoe提到他在人類體液或組織中也沒有找到Aβ*56。
這些發現似乎說明了問題。Selkoe表示，在科學領域，一旦你發佈了你的資料，如果它不容易被重複，便會擔憂它是不正確或不真實的。目前，幾乎沒有明確的證據表明Aβ*56存在。
Selkoe說，那篇Nature論文中一張展示純化Aβ*56的圖像，顯示出「非常令人擔憂」的篡改痕跡。可能存在資料造假，更為嚴重的是，一些專家現在懷疑Lesné的研究誤導了16年來阿茲海默症的研究。
所以揭發此一涉嫌造假的美國田納西州范德堡大學（Vanderbilt University）的Matthew Schrag教授指出：
❝「你能通過欺騙來發表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個學位，你能通過欺騙來拿到一項資助，但你不能通過欺騙來治癒一種疾病。」❞
圖／Pexels by Mikhail Nilov
涉嫌造假的圖像是Aβ*56，並非指所有β類澱粉蛋白
今天要先釐清的是涉嫌造假的圖像是Aβ*56（β類澱粉蛋白亞型），並非指所有β類澱粉蛋白（amyloid-β proteins），β類澱粉樣蛋白假說在過去幾10年裡一直是解釋阿茲海默症成因最重要，也是接受實驗檢驗最多的理論之一。針對β類澱粉蛋白的研究也不只是聚焦於涉嫌造假的寡聚體（Aβ*56）的研究。
此外，基於這一假說的臨床療法在多項臨床試驗中均未能顯著改善患者認知能力，無論在學術界還是生技業，研究人員早已開始對類澱粉蛋白假說提出質疑，並且在著手開發新的研究方向。
至2022年6月20日止，目前總計有170款活躍的阿茲海默症療法，按照針對阿茲海默症的最高臨床狀態統計，臨床3期22款（包括臨床2／3期4款），臨床2期75款（包括臨床1／2期7款），臨床1期73款（包括IND獲批2款），170款臨床期療法，69%靶標脫離β類澱粉蛋白（Aβ）和濤蛋白（Tau）。
全球在阿茲海默症不同病理機制的藥物臨床研發包括：錯誤折疊蛋白、突觸活性和神經傳導、炎症、神經保護、線立體及代謝功能、血管、基因和表現遺傳學、其他等。
所有在研臨床療法中，69%的靶標並非傳統的錯誤折疊蛋白（如Aβ類澱粉蛋白或Tau蛋白），平均每4個藥物有1個針對突觸活性及神經傳導通路，每6個藥物有1個靶向炎症通路，每8個藥物中有1個作用機制為神經保護。未來針對阿茲海默症的靶點或將發生更大的轉變。
全球阿茲海默症藥物開發趨勢
趨勢一：
靶點去中心化——阿茲海默症的疾病靶點將以錯誤折疊蛋白為主轉向突觸活性和神經傳導、炎症等更多機制多點發力。
趨勢二：
新分子類型比重攀升——從3期到1期，除小分子以外的其他新型療法類型占比上升明顯，表明針對阿茲海默症的生物藥、細胞和基因療法開發正迅速發展。
圖／僅為情境配圖，取自Shutterstock
涉嫌造假事件未撼動「類澱粉蛋白」仍是造成阿茲海默症主因之一
所以此一涉嫌造假的圖像事件，並未撼動類澱粉蛋白仍是造成阿茲海默症主要原因的基礎，也未完全影響阿茲海默症藥物的研發，但的確在美國美國國家衛生研究院研究經費的分配上，如果證實Aβ*56的圖像是造假，投入到Aβ*56的研究經費將可能付諸流水。
至今阿茲海默症尚未出現可治癒的藥物
至今阿茲海默症尚未出現可治癒的藥物，2021年6月7日，美國聯邦食品暨藥物管理局（FDA）在眾多爭議下核准美國百健（Biogen）阿杜荷姆（Aduhelm）上市銷售，被視為第一個可解決阿茲海默症潛在病因的治療方法，認為這是自2003年來第一款得到聯邦食品暨藥物管理局批准的阿茲海默症新藥，預期可清除早期阿茲海默症患者腦部沉澱物β-類澱粉蛋白（amyloid beta），以避免其繼續破壞患者的認知功能，包括記憶喪失和照顧自我的能力，相對於現有的治療方法，當時被假設該藥物具有顯著的治療優勢。
經過近一年的爭議，百健2022年5月3日公布，該公司執行長Michel Vounatsos將離職，公司暫停銷售備受爭議的阿杜荷姆、並對該藥大幅收縮銷售及成本架構，只保留為現在正在使用的美國患者提供藥品服務，雖然爭議可能隨之告一段落，此舉讓全球近五千萬阿茲海默症家屬對有可治癒藥物的希望又落空。
阿茲海默症家屬如果要問：「如果沒有可治癒阿茲海默症的藥物，那麼現在該怎麼辦？」過去，從未出現過這種藥物，只能繼續期望生物科技研究者能早日研發出藥物。
為了讓所有認知症家庭維持理想的生活品質，唯有照護者認識認知功能、懂得認知功能與生活能力間關係、學習照護技巧及非藥物生活方式，位患者量身裁製出個人化、規律化的生活。
參考資料：
A neuroscience image sleuth finds signs of fabrication in scores of Alzheimer’s articles, threatening a reigning theory of the disease
BY CHARLES PILLER21 JUL 2022
2. Amid flood of Alzheimer's research, questionable conduct persists
By Judy Packer-Tursman JULY 21, 2022 / 2:08 PM / UPDATED JULY 21, 2022 AT 4:52 PM
3. 全球里程碑！第一個可延緩退化的阿茲海默症藥物終於被批准
健康遠見 伊佳奇 2021-06-08
健康遠見 伊佳奇2022-05-12
（本文作者為認知症整合照護專家，長照、認知症政策研究者）
