美國食品暨藥物管理局（FDA）於今2023年1月6日快速批准美國百健（Biogen）與日本衛采（Eisai）藥廠共同研發阿茲海默症新藥「Lecanemab 侖卡奈單抗」，引起台灣許多阿茲海默症家庭的關注，紛紛引頸盼望早日能進台灣。不過，尚須了解藥物實際的狀況，以利將來與專業醫師共同評估是否適合採用及其副作用。且目前市場還有禮來公司（Eli Lilly and Company）阿茲海默症的新藥「Donanemab」預計於今年完成三期臨床實驗，屆時將向FDA提出快速批准申請，患者可比較兩者的安全性與效果。
藥品
學名為「Lecanemab」侖卡奈單抗，商品名為「Leqembi」。
適用對象
處方資訊標明，「Leqembi 」適用於治療阿茲海默症。
該標籤建議指出，在專業醫師確認腦部有β類澱粉蛋白（Aβ, β-Amyloid）存在後，且處於輕度認知障礙或輕度認知症階段的患者中啟動 「Leqembi 」治療，而臨床試驗研究的正是這一人群。
標籤特別指出，在疾病病程較早或較晚階段開始治療方面，沒有「Leqembi」治療的安全性或有效性資料。
衛采執行長（CEO）內藤晴夫（Haruo Naito）明確指出：
❝這種藥的使用對象僅限於輕度認知障礙患者，如果症狀惡化，就不能使用，換言之，排除中、重度等阿茲海默症患者。❞
價格
新藥「Lecanemab」將以「Leqembi」的名稱銷售，每名患者一年的治療費用為26,500美元。
2021年6月FDA所批准百健的「Aduhelm」最初設定為每名患者每年 56,000 美元，後降價為每名患者每年 28,200 美元。
「Leqembi 」的價格，略低於「Aduhelm」。
衛采表示，該藥物的成本反映了其在提高生活品質、減輕照護人員負擔等方面的優勢。儘管該公司估計其每年的價值超過 37,000 美元，但它聲稱該藥物的降價是為了幫助患者和保險公司省錢。
市場分析家估計，「Leqembi」藥物一年可創造130億美元（約3974.9億元台幣）的營收，但仍要視美國聯邦醫療保險（Medicare）的給付標準而定。
2022年12月24日，一家評估藥用價值的公正組織「臨床與經濟評論研究所」（the Institute for Clinical and Economic Review, ICER）表示，衛采有限公司 （Eisai Co Ltd） 和百健公司 （Biogen Inc）（BIIB-US） 的新型阿茲海默症治療藥物「Leqembi 」的定價，應低於兩家公司合作開發的藥物 「Aduhelm」，每年低於20,600 美元，每年 8,500 美元至 20,600 美元的價格範圍才能具有成本效益。
全球認知症患者人數
世界衛生組織（WHO）預測，全球的認知症患者被認為超過5000萬人，預計到2030年將增加至約8000萬人，阿茲海默症在認知症中的佔比超過六成。2050年全球將有1.39億認知症患者，其中阿茲海默症患者約占整體的60%-70%。
衛采執行長（CEO）內藤晴夫預測稱，「到2030年，新藥的適用患者將達到約250萬人」。
內藤晴夫在接受日本經濟新聞的採訪時表示，「未來3年，美國符合新藥使用資格的患者將有10萬人，之後再逐漸增加使用這種藥的人數，能獲得相當大的市場」。他還預測稱，「包括中國和印度等國家在內，2030年全球將有250萬名患者使用該藥」，顯示出今後積極擴大銷售的態度。
Leqembi 使用方式
「Leqembi 」是一種針對聚集的可溶性（「原纖維」）和不溶性β類澱粉蛋白（Aβ）的人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，用於治療阿茲海默症（AD）。
「Leqembi 」靶向阿茲海默症患者大腦中積聚的類澱粉蛋白，適用於在開始治療前先確認存在Aβ病理學改變的患者。這種抗體每兩周靜脈注射一次，劑量由患者體重決定，每公斤注射10毫克（10mg／kg） ，單次注射所需時間約持續1小時。
在開始使用「Leqembi 」侖卡奈單抗治療前，應獲得基線、最近（一年內）的腦部MRI，並在第5、7和14次輸注前定期監測MRI。在使用「Leqembi 」侖卡奈單抗治療的前14周，建議專業醫師加強對患者腦部類澱粉蛋白相關影像異常（ARIA）的臨床監測。
醫學臨床領域的基線（baseline），主要是指臨床研究中，患者已經過篩選加入研究但還未開始用藥治療的這一段時間，又稱baseline period（基線期），此期間獲得的臨床數據成為baseline value/data（基線值）。
圖／關於阿茲海默症發病機制目前尚無定論，但主要有4種假說，其中基於β-澱粉樣蛋白（Aβ）的澱粉樣斑塊假說以及基於神經元顯微纏結的tau蛋白假說被認為是致病關鍵。僅為情境配圖，取自Shutterstock
阿茲海默症病理機制
關於阿茲海默症發病機制目前尚無定論，但主要有4種假說。其中基於β-澱粉樣蛋白（Aβ）的澱粉樣斑塊假說以及基於神經元顯微纏結的tau蛋白假說被認為是致病關鍵，可以共同作用於神經細胞使神經元功能喪失。
目前藥物效果：以改善症狀為目的
傳統阿茲海默症治療藥物均以改善症狀為目的，包括膽鹼酯酶抑制劑以及非競爭性NMDA受體拮抗劑等。
Leqembi 侖卡奈單抗效果：「適度」延緩疾病，不是治癒
「Leqembi 」侖卡奈單抗是以高親和力與Aβ可溶性原纖維結合的人源化IgG1單克隆抗體，可通過與阿茲海默症患者體內現存的Aβ可溶性原纖維選擇性結合，延緩阿茲海默症神經元失能進展。
2022年11月公布的第三階段臨床實驗結果顯示，約1,800名阿茲海默初期患者參與實驗，在18個月的時間裡，接受「Leqembi 」治療的患者減少了早期阿茲海默症中類澱粉蛋白的標記物，認知能力下降速度比未接受該治療的患者（安慰劑組）慢27%，也就是注射「Leqembi 」的患者認知衰退的速度，跟服用安慰劑的對照組相比，可以減緩27%的記憶力、思維等認知功能衰退症狀。患者必須一個月透過兩次靜脈注射。
「Leqembi 」只能為患者爭取延緩退化的時間。根據實驗結果，「Leqembi 」能延緩疾病的病程達7個月，拖延認知功能缺損速度，意味患者仍有6個月至1年可獨立自主生活，譬如自行開車。
臨床研究
發表在《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine）上的臨床試驗結果發現，在18個月的時間裡，接受「Leqembi」治療的患者的認知能力下降速度比未接受該治療的患者慢27%。這項研究由百健和衛采資助。
本次FDA的加速批准基於IIb期概念驗證性臨床試驗 （BAN2401-G000-201） 結果，研究共納入856例早期阿茲海默症患者，這些患者存在輕度認知障礙 （MCI）並經證實存在類澱粉蛋白病變。
試驗結果顯示，未達到12個月的主要研究終點，每兩周1次10mg／kg的ED90（90%有效劑量）在ADCOMS（阿茲海默症綜合評分）上顯示出64%的可能性比安慰劑好25%，未達預設的80%閾值。
治療18個月時，每兩周1次「Leqembi」（10mg／kg）使腦類澱粉蛋白減少0.306SUVr單位（基線平均值為1.37）。通過視覺讀數，超過80%的受試者類澱粉蛋白呈陰性。並且類澱粉蛋白減少的程度與ADCOMS、CDR-SB（臨床認知症評分總和）和ADAS-cog（AD認知分量表）的臨床下降更慢相關。
該研究中Aβ斑塊減少程度與對臨床終點影響之間的相關性進一步支持Aβ作為替代終點，能夠合理地預測臨床獲益。
2022年9月，百健／衛采宣佈，「Leqembi」的III期Clarity AD臨床研究取得積極結果，試驗達到了主要終點和所有關鍵次要終點，且結果具有高度統計學意義。
Clarity AD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的的全球驗證性III期研究，受試者為1,795名早期阿茲海默症患者。患者按1：1的比例隨機接受安慰劑或「Leqembi」，治療組每兩周給予10mg/kg 「Leqembi」。
結果表明，Clarity AD達到了主要研究終點，與安慰劑相比，「Leqembi」治療組患者CDR-SB下降減少了27%。
在意向治療（ITT）人群的分析中評分差異值為-0.451（p=0.00005）。在治療6個月時，與安慰劑相比，「Leqembi」治療組的CDR-SB就表現出具有高度統計學意義的變化（p<0.01）。
與安慰劑相比，所有關鍵的次要終點也都達到了具有高度統計學意義的結果（p<0.01）。患者大腦中類澱粉蛋白水準發生顯著改善，下降59.1 centiloids（一種評價斑塊水準的指標）；ADAS-cog14評分較基線下降了1.44；ADCOMS較基線下降了0.050；阿茲海默症協作研究-輕度認知功能障礙者日常生活能力量表（ADCS MCI-ADL）較基線增加了2.0。
圖／儘管「Leqembi」可能在一定程度上減緩認知能力下降，但這種治療也存在風險。僅為情境配圖，取自Shutterstock
不良反應
「Leqembi」侖卡奈單抗的安全性已在201研究中進行了評估，其中763名患者接受至少一劑侖卡奈單抗治療。
在接受侖卡奈單抗10 mg/kg雙周治療的患者中，至少有5%的患者（N=161）報告了常見的不良反應，其發生率比安慰劑組（N=245）至少高2%，這些不良反應包括靜脈注射相關反應（侖卡奈單抗20%，安慰劑3%），頭痛（侖卡奈單抗14%，安慰劑10%），ARIA- E（侖卡奈單抗10%，安慰劑1%），咳嗽（侖卡奈單抗9%，安慰劑5%）和腹瀉（侖卡奈單抗8%，安慰劑5%）。
最常見導致侖卡奈單抗停藥的不良反應是靜脈注射相關反應，治療組和安慰劑組中各有2%（4/161）和1%（2/245）的患者因此停藥。
副作用
「Leqembi」 的處方資訊包括對類澱粉蛋白相關影像學異常（ARIA, amyloid-related imaging abnormalities）的警告，已知這類抗體會發生 ARIA。
ARIA 通常無症狀，雖嚴重和危及生命的事件很少發生，但這可能危及生命。ARIA 最常見的表現是大腦區域的暫時腫脹，通常隨著時間的推移會消退，並可能伴有大腦內或大腦表面的小出血點，但有些人可能會出現頭痛、意識錯亂、頭暈、視力改變、噁心和癲癇發作等症狀。
「Leqembi」 的另一個警告，也是最常見的不良反應為靜脈注射相關反應的風險，包括流感樣症狀、噁心、嘔吐、頭痛、血壓變化和 ARIA等症狀。
新藥的安全問題
儘管「Leqembi」可能在一定程度上減緩認知能力下降，但這種治療也存在風險。
安全性方面，「Leqembi」侖卡奈單抗導致26.4%的參與者出現靜脈注射相關反應，12.6%的參與者出現類澱粉蛋白相關影像學異常出現水腫或滲出。
接受「Leqembi」治療的患者中，有近13%出現腦腫脹，而未接受該治療的患者中約有2%出現腦腫脹。然而，這些病例大多是輕中度，並沒有引起症狀，而且通常在四個月內解決。
接受「Leqembi」治療的患者中，約3%的患者出現了更嚴重的腦腫脹，症狀包括頭痛、視覺障礙和思維混亂。
接受「Leqembi」治療的患者中，約17%出現腦出血，而未接受該治療的患者中這一比例為9%。與出血相關的最常見症狀是頭暈。
總體而言，在臨床試驗中，接受「Leqembi」治療組的患者中有14%發生嚴重不良事件（Serious adverse event，SAE），而未接受該治療的安慰劑組患者中有11.3%發生嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件是靜脈注射相關反應、ARIA-E、心房顫動、暈厥及心絞痛。
「Leqembi」的III期Clarity AD臨床研究的作者說，需要更長的臨床試驗來確定「Leqembi」對早期阿茲海默症患者的療效和安全性。
衛采如何面對及降低ARIA
衛采美國負責人和衛采全球阿茲海默症部門執行長Ivan Cheung表示，對於靜脈注射「Leqembi」可能出現的類澱粉蛋白相關影像學異常（ARIA, amyloid-related imaging abnormalities），衛采希望採取積極主動方式協助專業醫師提供「Leqembi」服務給患者，衛采將在美國推出一個名為「了解ARIA」（Understanding ARIA）的說明計劃，計劃將包括針對醫師的自主教育模組（self-directed educational modules），針對醫師的現場互動教育課程（live interactive educational sessions）以及繼續醫學教育（continuing medical education）。
安全性方面
「Leqembi」治療組出現了6例死亡，安慰劑組出現了7例死亡；調查人員認為死亡與「Leqembi」治療及ARIA現象【類澱粉蛋白相關影像異常，可能是大腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的跡象】均無關。
有部分醫師質疑，減緩病患認知衰退的速度，是否具有臨床意義，同時也關切該藥可能導致腦出血和腫脹的安全性。
在臨床實驗階段，至少有三名阿茲海默患者在「Leqembi」治療後，死於腦出血，其中兩人還有服用抗凝血藥物。
美國聯邦醫療保險（Medicare）是否給付
初期能夠接受「Leqembi」治療的患者受到多項因素影響，包括聯邦醫療保險（Medicare）的給付限制。Medicare是美國政府為65歲以上民眾推出的保險計畫。
2022年1月11日，聯邦醫療服務中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）決議，聯邦醫療保險（Medicare, 紅藍卡）對於「Aduhelm」與正在研發中的類似新藥，給付對象僅限參加符合資格臨床實驗的病患，「Aduhelm」給付將有限制，只適用於少數病患，是否會適用於「Leqembi」，引發各界注目。
百健2021年第三季度財報公佈，「Aduhelm」上市後的銷售業績僅為30萬美元，與原本預期數千萬美元相距遙遠，潑下一盆冷水，而雪上加霜的是，關於「Aduhelm」腦水腫副作用、歐洲上市申請或遭拒絕、日本要求更完整臨床研究數據等問題，加上聯邦醫療保險限制給付對象，等於是壓倒「Aduhelm」最後一根稻草，所以聯邦醫療服務中心對「Leqembi」給付與否的審查，關係到「Leqembi」存活的命運。
百健前任執行長Michel Vounatsos也因「Aduhelm」及整體業績離職，最近任命的執行長Chris Viehbacher將負責督導「Leqembi」，基於前車之鑑，他將避免出現「Aduhelm」的命運。
阿茲海默症協會指出，若是沒有美國聯邦醫療保險及補助服務中心（CMS）和保險給付，有能力負擔的患者才能接受新藥治療。
「Leqembi」在美國以外，其他地區的發展
2022年12月22日衛采宣佈，由衛采和百健共同開發的「Leqembi」侖卡奈單抗注射液在中國提交的上市申請獲得了中國藥監局審評中心的受理，其適應症為輕度阿茲海默症和阿茲海默症引起的輕度認知障礙（MCI）的改善治療。
衛采執行長內藤晴夫於2023年1月8日在接受日本經濟新聞的採訪時表示，衛采打算繼美國之後，在日本、歐洲、中國進行申請，力爭在2023年度內獲得批准，時間表上完全沒有提到台灣，當然，可能因為台灣市場規模很小。
衛采公司（Eisai）於11日發佈消息表示，已正式向歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）申請批准銷售的阿茲海默症治療新藥「Leqembi」又稱「侖卡奈單抗（Lecanemab）」。衛采出示了臨床試驗數據，EMA將判斷是否受理申請以開展批准審查。
2021年12月，同樣是百健、衛采所申請阿茲海默症的治療新藥「Aduhelm」似乎對治療具有早期症狀的患者無效，遭到歐洲藥品管理局（EMA）拒絕，不知這次「Leqembi」是否能有不同的命運。
在日本，衛采計劃3月底前向厚生勞動省申請「Leqembi」批准。
2021年12月22日日本厚生勞動省專家小組表示，對於所獲得的數據難以明確確定由衛采和百健「Aduhelm」的有效性。 當時，厚生勞動省要求衛采及百健提供更多的數據，以再次提交給專家委員會審查，最後並無下文。
其他藥廠新藥的現況
2022年8月，FDA接受禮來公司（Eli Lilly and Company）阿茲海默症的新藥「Donanemab」的生物製品上市許可申請，並授予其優先審評資格用於加速批准治療早期阿茲海默症，禮來公司2022年財報預估今年可完成第三期臨床實驗，可向FDA提出加速批准治療早期阿茲海默症申請。
在2022年年底召開的阿茲海默症臨床試驗大會上，禮來公佈了「Donanemab」在一項3期臨床試驗中的積極資料。在治療6個月後，與基線相比，「Donanemab」將早期阿茲海默症患者大腦中的類澱粉蛋白斑塊水準降低65.2%，而活性對照組這一數值為17.0%。這一資料顯示「Donanemab」能夠在治療早期階段迅速有效地改變阿茲海默症的生物學。
根據禮來早先公佈的生物標誌物研究結果，「Donanemab」不但導致類澱粉蛋白沉積的快速清除，而且顯著降低患者血漿中P-tau217的水準。這是禮來開發的一個在研血液生物標誌物，與類澱粉蛋白、tau蛋白病理以及阿茲海默症的診斷相關。
此外，「Donanemab」還能夠降低與大腦星形膠質細胞增生相關的炎症生物標誌物GFAP的水準。這些證據表明該藥能降低與阿茲海默症相關的多種病理過程。
根據中國藥物臨床試驗登記與資訊公示平台，禮來公司已於2022年9月在中國啟動一項國際多中心（含中國）、隨機、雙盲、安慰劑對照、3期研究，目的是在評估「Donanemab」在存在腦tau蛋白病理的早期症狀性阿茲海默症（包括阿茲海默症所導致的輕度認知障礙以及輕度阿茲海默症）受試者中的安全性和有效性。
該研究中國部分由北京首都醫科大學宣武醫院賈建平主任醫師擔任主要研究者，計畫在中國近50家研究中心開展，目標入組人數為中國400人。
2023年1月9日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網最新公示，禮來公司已申報的新藥「Donanemab」注射液擬納入突破性治療品種，擬用於治療早期症狀性阿茲海默症，包括輕度認知障礙以及輕度阿茲海默症。
對台灣阿茲海默症患者家庭建議
1.先觀察美國神經內科專家對「Leqembi」的評價與安全性評估。
2.再觀察百健與衛采如何提供美國專業醫師使用「Leqembi」的技術與方法，從施用前評估、施用過程監看、安全性的操作等，除專業知識與技術，還須配合影像醫學設備與專業人員，這些台灣目前均缺乏。
3.看「Leqembi」是否不會重蹈「Aduhelm」自然消失的覆轍，能先在美國市場生存。
4.再看日本、歐盟等國對「Leqembi」審查的結果，如能上市，「Leqembi」在該國適用後安全性的狀況。
5.目前禮來公司阿茲海默症的新藥「Donanemab」在二期臨床實驗治療6個月後，與基線相比，將早期阿茲海默症患者大腦中的類澱粉蛋白斑塊水準降低65.2%，而活性對照組這一數值為17.0%，其效果高於衛采和百健共同開發的「Leqembi」，預計今（2023）年能通過美國FDA快速批准，期待「Donanemab」這款藥物安全性與效果均高於「Leqembi」。
6.藥物可在台灣施用的時間無法預估，根據實驗結果，「Leqembi」能延緩疾病的病程僅達7個月，來拖延認知功能缺損速度；對阿茲海默症患者的照護是無法停下等待藥物，建議積極提供規律化的非藥物生活方式，減緩患者的退化。
參考資料：
1. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment
FDA For Immediate Release: January 06, 2023
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-disease-treatmentLecanemab: How The
2. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease （New England Journal of Medicine）
Alzheimer’s drug lecanemab receives accelerated approval amid safety concerns
CNN By Jacqueline Howard and Brenda Goodman, Updated 5:15 PM EST, Fri January 6, 2023
https://edition.cnn.com/2023/01/06/health/lecanemab-fda-approval/index.html
3. FDA-Approved Alzheimer’s Drug Works And Its Possible Side Effects
Forbes Staff Arianna Johnson Jan 6, 2023,03:30pm EST Updated Jan 7, 2023, 01:32pm EST
4. FDA approves Alzheimer’s drug that slowed cognitive decline in clinical trial
CNBC Spencer Kimball PUBLISHED FRI, JAN 6 20232:10 PM ESTUPDATED FRI, JAN 6 20233:52 PM EST
5. Breaking: FDA clears second Alzheimer's drug in 'foundational spark' for field
Kyle LaHucik Associate Editor January 6, 2023 02:19 PM EST
https://endpts.com/fda-approves-alzheimers-drug-lecanemab-from-eisai/
6. FDA Approves LEQEMBI™ （lecanemab-irmb） Under the Accelerated Approval Pathway for the Treatment of Alzheimer’s Disease
Eisai 20230107
https://www.eisai.com/news/2023/news202301.html
7. FDA grants accelerated approval to Alzheimer's drug for people with early stage disease
About 1 in 9 people ages 65 and older have Alzheimer's.
ABC News BySony Salzman January 7, 2023, 3:48 AM
8. Eisai, Biogen eye Japan, Europe and China next for Alzheimer's drug Leqembi
FDA-approved treatment will save money spent on nursing care: Eisai CEO
NORIYUKI TAKADA, Nikkei staff writer January 8, 2023 01:58 JST
9. エーザイ、日欧中で申請へ アルツハイマー新薬
米で承認 進行抑制、世界250万人に
Nikkei 2023年1月8日 2:00
https://www.nikkei.com/article/DGKKZO67417200X00C23A1MM8000/
10. Eisai, Biogen's new Alzheimer's drug should be priced below Aduhelm - report
By Reuters Staff
https://www.reuters.com/article/eisai-biogen-alzheimers-pricing-idUSL4N33D224
11. ICER: Draft Review Suggests Lecanemab’s Cost-effectiveness Range of $8,500-$20,600
Denise Myshko December 23, 2022
https://www.formularywatch.com/view/icer-draft-review-suggests-lecanemab-s-cost-effectiveness-range-of-8-500--20-600
（本文作者為認知症整合照護專家，長照、認知症政策研究者）
